Født af en fattig immigrant, forsøger den hårdtarbejdende italienske amerikaner Vito at få del i den amerikanske drøm. I hans forsøg på at undslippe liv i fattigdom, er Vito snart blevet lokket ind i mafiaens verden af magt og rigdom. Og du indleder nu livet med ham, som en vigtig brik af den organiserede kriminalitet, – på godt og ondt. Mafia 2 indhyller spilleren i mafiaens underverden i slutningen af 1940erne i Amerika.
