I Afterfall: Insanity kommer spillerne til at møde deres skæbne i de øde ruiner der engang husede blomstrende byer, eller rettere sagt i kloakkerne under byerne.
Hernede i lumre skakter og kloaker skal du kæmpe menneskenes kamp for overlevelse efter den altødelæggende atombombe ulykke i oktober 2012. Du skal kæmpe mod forfærdelige mutanter, blodtørstige lejesoldater og andre trusler, menneskeheden må bekæmpe for at have den mindste chance for overlevelse.